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埃克替尼對比全腦照射治療EGFR突變的非小細胞肺癌合并多發腦腫瘤患者(BRAIN)療效如何?

發布時間:[2017-07-31 ]

EGFR突變型的非小細胞肺癌患者發生多發腦轉移,采用埃克替尼治療對比全腦照射治療(WBI)能夠顯著延長患者的顱內PFS,且安全性優于全腦照射治療。

研究背景

非小細胞肺癌(NSCLC)患者發生多發腦轉移,目前采取全腦照射(WBI)是一個標準的治療手段,但WBI對于認知功能的影響復雜且頗受關注。在該項3期試驗研究中,我們以EGFR突變型非小細胞肺癌合并腦轉移的患者為研究對象,對比絡氨酸酶抑制劑-鹽酸埃克替尼(一種表皮生長因子受體)對照全腦放療聯合/不聯合全身化療在多發腦轉移患者中的療效。 

研究方法

本研究是一個多中心、開放、平行、隨機對照試驗(BRAIN),在中國的17家醫院開展。符合條件的EGFR突變非小細胞肺癌患者要有3個及以上的腦轉移病灶,接受EGFR TKIs或放療,按照1:1的隨機分組原則,一組接受埃克替尼125mg口服(每日3次)或全腦放療(總劑量30Gy,分割10次進行)加同步化療或序貫4-6周期化療,直到出現不可耐受不良事件或顱內病灶進展。

入組患者由網絡系統產生隨機分配序號。組間的分層包括:EGFR突變狀態、治療情況、腦轉移及全身轉移情況、是否存在顱高壓。接受鹽酸埃克替尼后發生顱內腫瘤進展的患者改用WBI加埃克替尼或者化療直至再進展,而針對于那些接受鹽酸埃克替尼患者發生顱外進展時換用鹽酸埃克替尼聯合化療。接受WBI治療出現病情進展的患者改用鹽酸埃克替尼直到病情進一步進展。如果存在鹽酸埃克替尼的治療獲益,即便出現疾病進展,也可以超期繼續使用(例如,認知或顱內壓力的改善)。主要終點是顱內無進展生存期(PFS),定義為從隨機分組到顱內疾病進展或任何原因的死亡。評估意向治療人群的療效和安全性(所有參與者接受至少一個劑量的治療),預估與WBI相比,鹽酸埃克替尼能夠延長顱內PFS超過40%(HR 0.60)。這項試驗是在ClinicalTrials.gov登記編號為:NCT01724801。 

研究結果

在2012年12月10日~2015年6月30日期間共納入176名患者,其中85例納入鹽酸埃克替尼組和91例納入 WBI組。WBI組有18例患者在治療前退出,余下73例患者進行評估。中位隨訪時間為16.5個月(IQR 11.6-21.5)。埃克替尼組顱內中位PFS時間為10.0個月(95% CI 5.6-14.4),WBI組為4.8個月(2.4-7.2),(等同于顱內疾病進展或者死亡風險在埃克替尼組下降44%,HR 0·56, 95% CI 0·36–0·90; p=0·014)。3級以上不良事件兩組間分別是7例(8%在埃克替尼組)和28例(38%在WBI組)。丙氨酸氨基轉移酶和皮疹是兩組中最常見的不良事件,每組的發生率在20-30%之間。在最終分析時,42(49%)例鹽酸埃克替尼組患者和37例(51%)WBI組患者而死亡。其中78例患者死于疾病進展,而在WBI組有1例患者死于化療相關的血栓形成。 

討論

EGFR突變型非小細胞肺癌合并多發腦腫瘤轉移,埃克替尼作為一線治療方案顯示出了明顯優于WBI聯合/不聯合的治療方案。鹽酸埃克替尼治療后能夠顯著延長顱內PFS,更多的患者實現了客觀緩解(定義為完全或部分顱內病變緩解)。埃克替尼帶來的顱內PFS的巨大獲益與我們前期的2期單臂的厄洛替尼研究一致。本研究實現了組間主要研究終點40%的差異,埃克替尼能夠顯著延長了PFS,且更好地實現了顱內和顱外的客觀緩解,治療相關不良事件相比于WBI更少。在一些3期、隨機對照研究中EGFR TKIs聯合化療實現EGFR突變型的NSCLC腦轉移患者的生存獲益的結論與本研究一致。目前,本研究是第一個針對于多發腦轉移的EGFR突變型NSCLC患者對比WBI的頭對頭研究。

BRAIN研究的目標人群是3個以上存在/不存在臨床癥狀的腦轉移患者。與存在1~3個病灶的腦轉移瘤患者相比,放射刀及外科手術能夠實現生存獲益,而BRAIN納入的都是WBI治療后中位PFS低于3~5個月的患者。埃克替尼沒有能夠延長患者的OS,但是WBI組多數的患者進展后接受埃克替尼治療也許能夠解釋為什么實現了顱內PFS和PFS卻沒能轉化為OS獲益。但是對比以往的WBI作為一線治療的3期臨床研究,本研究中埃克替尼顯著延長了兩組的OS。

在不良事件方面,超過10%的患者出現了實驗室檢查結果,相比于埃克替尼組,WBI組出現了較多的3級或以上的不良事件。兩組間腦轉移引起的癥候群在治療期間無顯著差異,提示兩種方法都能夠實現腫瘤的局部癥狀控制。

近期Magnuson及其同事發表了一項多中心的回顧性研究,結論顯示立體定向放療后給予EGFR TKI治療與WBI+EGFR TKI、EGFR TKI+立體定向活檢或WBI能夠顯著改善OS,且避免了因全腦放療引起的認知功能障礙問題。然而,另外一項回顧性分析顯示,WBRT聯合EGFR TKIs對比TKI單藥沒有能夠實現顱內PFS獲益。本研究中,WBI仍然是EGFR TKI耐藥后的腦轉移患者的一種治療選擇。在今后的研究中有必要去研究WBI和EGFR TKI的最佳順序。

研究結論

在EGFR突變的非小細胞肺癌多發腦轉移患者,埃克替尼對比WBI能夠顯著延長患者的顱內PFS,結論表明埃克替尼可能成為這類患者一線治療模式。

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