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陸舜教授暢談肺癌免疫治療的今朝與未來

發布時間:[2017-08-01 ]

半個多世紀以來,腫瘤的藥物發展歷經了多個階段,從早先的“殺敵一千,自損八百”的細胞毒類化療方案,逐步發展到現在的炙手可熱的分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑等。今年的ASCO大會已圓滿落幕,在本屆ASCO大會上,有哪些關于肺癌免疫的最新內容最值得我們回味和關注?中國研究者,如今在腫瘤的臨床試驗中扮演著越來越重要的角色,陸舜教授也有很多的心得和體會,在試驗設計上、在人群的選擇上、在生物標志物的探索上……讓我們一起來傾聽名嘴大咖暢談免疫治療的今朝與未來。

ASCO大會已經完美落幕,您能否給我們盤點一下本次ASCO上肺癌免疫治療的最新進展?

陸舜教授:今年的2017 ASCO會議上,有幾項關于肺癌免疫治療的研究我特別關注:

第一項是關于checkmate024試驗PFS2的研究。去年checkmate024的研究結果在ESMO會議上公布,引起了肺癌領域的轟動。其首次奠定了PD-L1≥50%的強陽患者中,免疫治療與化療頭對頭比較,完勝化療。這也改變了美國的標準治療,FDA隨即批準了該藥在一線使用的適應癥。今年在ASCO報道的PFS2的結果再次證明:這部分患者在疾病進展后,采用其它治療后的總生存仍然改善,其PFS2仍然較化療組好。PFS2的指標也被歐洲EMA作為終點考核指標,結論顯示:pembrolizumab的PFS2同樣優于化療。意味著,這些患者的獲益是長久的、持續的。 

第二項OAK研究的結果也在去年ESMO上公布,該研究探索了atezolizumab二線治療的效果。研究結果顯示,以RECIST標準為PD的患者繼續使用免疫治療藥物同樣能夠延長患者的生存。該研究的意義在于:提示我們可能需要探索和改良目前RECIST關于PD的標準,另外此類藥物在未來是否可以跨線治療?所謂跨線治療,我們可以從最初安維汀抗血管生成的故事中得到啟發,我們在腸癌中證明了跨線治療的可行性和有效性。同樣,這種針對微環境的免疫治療藥物對于部分患者是否可行,因為此類藥物的毒性相對較低,它可以和很多藥物進行組合。

還有第三項比較小的研究也引發我的關注,該項II期研究證實:在小細胞肺癌中,一線化療后使用pembrolizumab進行維持治療,未得出陽性結果。

目前在中國有進行很多的免疫治療相關臨床研究,請您為我們大致介紹一下總的研究情況,這些研究在入組人群的選擇上,有什么特殊考量?

陸舜教授:總體而言,在未來,免疫藥物的臨床試驗設計無非是三種:一種是單藥,第二種是與化療的聯合,第三種是免疫和免疫的聯合。

現在單藥對比化療的研究都采用以PD-LI為界值的高選擇人群,pembrolizumab為PD-LI≥50%,nivolumab為PD-LI≥25%,其它仍在探索中。

第二種,與化療的聯用,現在有一項化療+pembrolizumab的陽性結果,具體結果要到ESMO上公布。我們中國也將要開展包括Atezolizumab+化療在內的相關臨床研究。

第三種情況相對少一些,因為其前提是兩個免疫藥物的聯合。現在比較成熟的是兩個CTLA-4+PD-L1的聯合,已經走到III期臨床。包括BMS的Ipilimumab+Nivolumab ,以及AZ的Durvalumab+ tremelimumab。目前在中國,還沒有企業進行相關的研究,但隨著對免疫檢查點的了解的深入,將來可能會探索出IDO+PD1、LAG-3、CD137+PD1抑制劑等。

免疫治療的研究越來越火熱,Durvalumab作為PD-L1抑制劑也在各領域如火如荼的開展研究,您作為本次試驗國內PI,能否介紹下該試驗的研究背景及研究設計?

陸舜教授:Pearl研究是一項在中國開展的單藥對化療的一線研究,通過對checkmate026研究結果的失敗分析,我們對人群加以選擇,并分別以25%和50%作為cut-off值,我認為這也是該試驗的一個創新,既能通過50%確認是否能重復pembrolizumab的結果,又能看是否有更多的患者獲益,所以我們增加了25%作為另一個界值。當然,試驗的樣本量要求會更大一些。

腫瘤資訊:關于免疫抑制劑的生物標志物檢測,有PDL1檢測、 MSI、MMIR等,你如何看待這些生物標志物將來的發展? 

陸舜教授:免疫治療在所有瘤種中,對于不加選擇的人群的有效率大約為20%。當年陳列萍教授在實驗室的動物試驗中所取得的數據約為17%左右。所以,至少70%-80%的患者實際上并未從中獲益。然而免疫藥物價格昂貴,且具有一定的特異性,那么探索Biomarker成為一種必然。其次肺癌醫生通過過去10靶向治療的經驗,從Biomarker選擇患者中嘗到了甜頭。從而促使了我們對于Biomarker的探索。但免疫治療的Biomarker的探索相對更復雜一些,因為其實際上不單針對腫瘤,同時是針對微環境。

這就涉及到三個因素四個方面。

第一個因素是腫瘤因素,那么我們會考慮TMB、MSI等。

第二個因素是腫瘤微環境,我們考慮的比較多的是PD-L1的表達,其不單在腫瘤中,在免疫細胞中同樣有表達,是微環境的有關指標。

第三個因素是免疫學的改變,比如:腫瘤浸潤Treg細胞、Treg細胞的比例、CD8+細胞的比例,以及IDO、LAG-3等免疫的情況。

最后,以往更多的抗腫瘤治療并沒有涉及有關宿主本身的情況。現在我們知道腸道菌群基因組的改變可能可以預示免疫治療的效果。所以,這三個因素四個方面都要考慮,這遠比腫瘤的靶向治療來得復雜。

但不管怎樣,我們探索的這些Biomarker批準與否都需要通過臨床試驗,現在美國FDA只批準了PDL1的表達和MSI這2個。TMB的數據只來源于一個回顧性的小樣本分析,因此仍然需要前瞻性的臨床試驗不斷去證實,目前只是預測了一種可能。其他包括IDO、腸道菌群等,都還需要做更多參數支持。

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